یک مدل سه بعدی با وضوح بالا ارتباطی را بین آلزایمر و دیابت نشان می دهد

15 ژوئن 2020- توده های پروتئینی پاتولوژیک، مشخصه یک مجموعه از بیماری ها مانند بیماری آلزایمر، بیماری پارکینسون و دیابت نوع 2 هستند. دانشمندان موسسه ی پژوهشی یولیش، دانشگاه هاینریش هاین دوسلدورف و دانشگاه ماستریخت اکنون از میکروسکوپ الکترونی کرایو برای بدست آوردن یک تصویر واضح برای اولین بار از چگونگی چیدمان مولکولهای مجزا در رشته های پروتئینی که منجر به تشکیل رسوبات فیبریلی تیپیک در دیابت می شوند، استفاده کردند. ساختار فیبریلهایی که در دیابت یافت شده است، بسیار شبیه به فیبریل های ایجاد شده در آلزایمر است. این یافته ها مطابق با سایر مشترکاتی است که محققان در چند سال اخیر در مورد این دو بیماری کشف کرده اند.

حدود 120 سال پیش، یک پزشك آمریكایی به نام Eugene Lindsay Opie، رسوبات پروتئینی غیرمعمولی را در لوزالمعده ی بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 كشف كرد كه مشابه رسوبات غیرمعمول پروتئینی در مغز، در بسیاری از بیماریهای نورودژنراتیو بود. دیابت نوع 2 یکی از بیماریهای شایع است که در گذشته به عنوان دیابت بزرگسالان شناخته می شد. رسوبات، که به عنوان "جزیره آمیلوئید" شناخته می شوند، شامل رشته های پروتئینی کوچکی هستند که به عنوان فیبریل شناخته می شوند. در مورد دیابت ، آنها از هورمون پپتیدی IAPP تشکیل شده اند. در لوزالمعده، آنها در مرگ و اختلال عملکرد سلول های بتا-که وظیفه تولید هورمون انسولین را بعهده دارند-، نقش دارند.

دکتر Gunnar Schröder  گفت: این فیبریل های آمیلوئیدی سالهاست که به طور گسترده مورد بررسی قرار گرفته اند. با این حال برای مدت طولانی تنها امکان ترسیم ساختار آنها با وضوح بسیار پایین وجود داشت.

دکتر Schröder در سال 2017، به همراه شرکا و همکارانش یکی از اولین مدلهای 3 بعدی را در سطح اتمی از چنین فیبریلی ارائه دادند: آنها ساختار یک فیبریل آلزایمر را که شامل یک پپتید بتا آمیلوئید(Abeta)  بود در سطح اتمی بازسازی نمودند.

دکتر Schröder، می گوید: برای اولین بار، ما موفق به بازسازی یک مدل سه بعدی از فیبریل IAPP تیپیک در دیابت با وضوح بالا، شده ایم. این وضوح در حد 4 آنگستروم یا 0.4 نانومتر، در اندازه ی شعاع اتمی و طول پیوند اتمی است. علاوه بر سایر جزئیات، ترتیب دقیق مولکولهای موجود در فیبرها برای اولین بار قابل مشاهده شد. این مدل نشان می دهد که چگونه مولکولهای IAPP جداگانه روی یکدیگر قرار می گیرند تا فیبرهایی با مقطعS  شکل را ایجاد کنند. این ساختار پیچ خوره یS  شکل شبیه به فیبریلهای Abeta است که در آلزایمر بطور معمول تشکیل می شوند.

دکترWolfgang Hoyer ، توضیح داد: این شباهت جالب است. یک ارتباط اپیدمیولوژیکی بین آلزایمر و دیابت وجود دارد: بیماران مبتلا به آلزایمر دارای خطر بالاتری برای ابتلا به دیابت هستند و برعکس. همبستگی های دیگری نیز وجود دارد. به عنوان مثال، دانشمندان پیش از این ناخالصی های کوچکی از پپتیدهایIAPP " خارجی" که در دیابت ایجاد می شود را در رسوبات آمیلوئیدی بیماران آلزایمری کشف کرده اند. علاوه بر این، هنگامی که یکی از این نوع فیبریلها اضافه می شود، رشد رسوباتی از نوع دیگر افزایش می یابد، همانطور که محققان در آزمایشات روی موش ها کشف کردند.

این مدل جدید فیبریل با وضوح بالا، اکنون بستری را برای به دست آوردن اطلاعات بهتر در مورد نحوه ی تشکیل فیبریلها در دیابت و کمک به تولید داروهای مناسب تری که بتوانند به طور مستقیم علت بیماری را برطرف کنند، فراهم می کند. دکتر Hoyer، که چندین سال است که در حال تحقیق در مورد پروتئین های اتصال دهنده در این زمینه است، توضیح داد: به عنوان مثال، ما می توانیم مهارکننده های هدفمندی را برای سرکوب مستقیم تشکیل فیبریل ها تولید کنیم. چنین مهارکننده هایی مانع از تشکیل آمیلوئیدها می شوند و بنابراین می توانند شیوع دیابت ، آلزایمر و پارکینسون را به تاخیر بیاندازند یا حتی متوقف کنند. روش دیگر توسعه جایگزینهایی بجای پپتیدIAPP   است که مستعد شکل گیری فیبریلها نباشند. از جمله کارکردهایی كه IAPP بر عهده دارد، هورمون كنترل اشتها در بدن است. جایگزین ها نه تنها برای درمان دیابت نوع 2 بلکه برای درمان سایر بیماری ها مانند دیابت نوع 1 و چاقی مرض نیز مفید هستند.

میکروسکوپ الکترونی کرایو

میکروسکوپ الکترونی کرایو هنوز هم یک روش تحقیقاتی نسبتاً جدید برای تعیین ساختار زیست مولکولهای موجود در سطح اتمی است. Jacques Dubochet، Joachim Frank و Richard Henderson به دلیل توسعه این روش، جایزه نوبل شیمی سال 2017 را دریافت کردند.

میکروسکوپ الکترونی کرایو وظایفی مشابه با روشهای قدیمی کریستالوگرافی اشعه ایکس و طیف سنجی NMR انجام می دهد. برای استفاده از کریستالوگرافی با اشعه ایکس، ابتدا زیست مولکول هایی مانند پروتئین، DNA یا باکتری ها و ویروس ها باید به شکل بلوری تبدیل شوند. در حالیکه با میکروسکوپ الکترونی کرایو و طیف سنجیNMR ، بلوک های سازنده ی پروتئین ها را می توان در حالت طبیعی آنها مورد بررسی قرار داد. در مورد میکروسکوپ الکترونی کرایو، نمونه ها ابتدا در آب حل می شوند، سپس بسرعت به روش خشک منجمد می شوند و در نهایت با میکروسکوپ الکترونی مورد بررسی قرار می گیرند. این روش مزیت های خاصی در مورد بررسی ساختارهای بزرگ متشکل از صدها یا هزاران پروتئین دارد.

منبع:

Nature Structural & Molecular Biology. doi.org/10.1038/s41594-020-0442-4.

https://www.news-medical.net/news/20200615/High-resolution-3D-model-reveals-a-link-between-Alzheimers-and-diabetes.aspx